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A) NMR-based characterization of conformational dynamics. B) Characterization of active center motion via molecular dynamics. C) Comparison of the extent of mobility as a function of the amino acid residue without (left) and with inhibitor dorzolamide (right). D) Distance of the loop in the active pocket from the Zn2+ ion in the MD simulation as representative of the pocket opening

Internal dynamics in the active center of an enzyme believed to be rigid

Angew. Chem.: Carboanhydrase hCAII has found its way into the textbooks of drug discovery as a drug target with a particularly rigid active pocket. With the help of detailed NMR spectroscopic analysis, the group of Prof. Dr. Rasmus Linser has now been able to show that this picture needs to be revised, which advises caution when interpreting classical structural data for estimating the "dynamic personality" of proteins.

Based on the standard pipeline of structure-based drug research, scientists have assumed during decades of using the protein Carboanhydrase hCAII as a model system for medicinal chemistry and binding kinetics that enzyme dynamics play no role in the catalysis of the carboanhydrase family and its interaction with inhibitors. In their publication in Angewandte Chemie, Dr. Himanshu Singh, Dr. Suresh Vasa, Prof. Dr. Rasmus Linser and colleagues from Ruhr-Uni Bochum (Prof. Dr. Lars Schäfer and Dr. Chandan Das) show that a conformational dynamic between open and closed form exists, which is on the same time scale as the biocatalysis of the enzyme itself. The discovery, which is the result of detailed relaxation dispersion experiments and comparison of these data in the crystalline as well as native, dissolved form of the protein, is mechanistically completed in the recent publication by the use of Molecular Dynamics studies of the Schäfer group at the RUB, which collaborates with the TU Dortmund University within the RESOLV Cluster of Excellence.

As one of the absolute standard systems in the field of medicinal chemistry and a widely used textbook example with more than 700 crystal structure entries, the protein is representative for a large number of proteins whose dynamics are consistently overlooked by the arsenal of structure-guided drug design, which is normally designed for crystallization and cryogenic temperatures. This makes interpretation for the kinetic parameters of inhibition difficult and shows potential for improvement for fine-tuning during the lead optimization step.

additional information

Detailed Press Release (in German)

Original Publication: Dr. Himanshu Singh, Dr. Chandan K. Das, Dr. Suresh K. Vasa, Kristof Grohe, Prof. Dr. Lars V. Schäfer, Prof. Dr. Rasmus Linser: The Active Site of a Prototypical “Rigid” Drug Target is Marked by Extensive Conformational Dynamics, in: Angewandte Chemie International Edition, 2020, DOI: 10.1002/anie.202009348

 

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Interne Dynamik im aktiven Zentrum eines starr geglaubten Enzyms

Angew. Chem.: Die Carboanhydrase hCAII hat als Drug Target mit besonders starrer aktiver Tasche Einzug in die Lehrbücher der Drug Discovery gefunden. Mit Hilfe von detaillierter NMR-spektroskopischer Untersuchung konnte die Gruppe um Prof. Dr. Rasmus Linser nun zeigen, dass dieses Bild revidiert werden muss, was zu Vorsicht bei der Interpretation von klassischen strukturellen Daten für die Abschätzung der „dynamischen Persönlichkeit“ von Proteinen rät.

Auf Grundlage der Standardpipeline strukturbasierter Medikamentenforschung sind Wissenschaftler während jahrzehntelangen Gebrauches des Proteins als Modellsystem für medizinische Chemie und Bindungskinetik davon ausgegangen, dass Enzymdynamik für die Katalyse der Familie der Carboanhydrasen und ihre Interaktion mit Inhibitoren keine Rolle spiele. In ihrer Publikation in der Angewandten Chemie zeigen Dr. Himanshu Singh, Dr. Suresh Vasa, Prof. Dr. Rasmus Linser und Kollegen von der Ruhr-Uni-Bochum (Prof. Dr. Lars Schäfer and Dr. Chandan Das), dass eine konformationelle Dynamik zwischen offener und geschlossener Form existiert, die auf derselben Zeitskala liegt wie die Biokatalyse des Enzyms selbst. Der Fund, der aus detaillierten Relaxationsdispersionsexperimenten und Vergleich dieser Daten in kristalliner und nativer, gelöster Form des Proteins herrührt, wird in der gerade erschienenen Arbeit mechanistisch durch den Einsatz von Molecular Dynamics Studien der Gruppe Schäfer an der RUB komplettiert, die im Rahmen des Exzellenzclusters RESOLV mit der TU Dortmund interagiert.

Als eines der absoluten Standardsysteme im Bereich der medizinischen Chemie und vielfach verwendetes Lehrbuchbeispiel mit über 700 Kristallstruktureinträgen steht das Protein stellvertretend für eine Vielzahl von Proteinen, deren Dynamik durch das normalerweise auf Kristallisation und kryogene Temperaturen ausgelegte Arsenal des structure-guided Drug Designs konsequent übersehen wird, was die Interpretation für die kinetischen Parameter der Inhibition schwierig macht und Verbesserungspotenzial für das Feintuning während der Schrittes der Lead Optimization aufzeigt.

zusätzliche informationen

Ausführliche Presseinformation

Originalveröffentlichung: Dr. Himanshu Singh, Dr. Chandan K. Das, Dr. Suresh K. Vasa, Kristof Grohe, Prof. Dr. Lars V. Schäfer, Prof. Dr. Rasmus Linser: The Active Site of a Prototypical “Rigid” Drug Target is Marked by Extensive Conformational Dynamics, in: Angewandte Chemie International Edition, 2020, DOI: 10.1002/anie.202009348

 

 

Leading actor: the solvent

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